Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3

要解决的问题

AlphaFold 3 是一套预测生物分子结构的模型，相关论文于2024年5月8日发表在《自然》（Nature）上，刊于第630卷493–500页，DOI 为 10.1038/s41586-024-07487-w^[1]。论文关心的不是一个孤立的蛋白质链，而是蛋白质与其他分子结合后形成的复合物。其中有两类情况最受关注：一是蛋白质—配体（ligand）结合，配体通常是小分子，结合在蛋白质表面的口袋中；二是抗体—抗原（antigen）识别，两个对象都是蛋白质，问题是抗体的结合位点如何与它所识别的分子表面接触。

这两类问题都属于通常所说的对接（docking）。要给出一个复合物的结构，既要判断两个分子是否结合，又要在结合的前提下确定每个原子相对另一个分子的位置。可能的摆放方式极多，而且答案取决于两个或多个分子之间的相对排布，而不只是一条链自己怎么折叠，这使问题比预测单个蛋白质更难。

怎么做的

论文的证据是比较性的。在蛋白质—配体这一项上，参照物是对接软件：摘要把该模型在这类相互作用上的准确率描述为远高于当前最好的对接工具^[1]。在抗体—抗原预测这一项上，参照物是 AlphaFold-Multimer v.2.3，摘要报告其准确率显著更高^[1]。蛋白质—蛋白质相互作用同样以 AlphaFold-Multimer v.2.3 为对照^[1]。

其中一组评测数据在论文里有具体描述：PoseBusters 评测集由428个蛋白质—配体结构组成，这些结构是2021年及以后存入蛋白质数据库（PDB）的^[1]。用较新的入库结构搭建测试集，意味着这些案例是较晚进入公共档案的结构，而不是存放多年的旧条目。

结果

论文报告，与 Vina 等经典对接工具相比，该模型大幅领先，Fisher 精确检验给出 P = 2.27 × 10⁻¹³^[1]。Fisher 精确检验比较的是两组计数，例如两种方法各自做对了多少个案例；P 值小到这个程度，说明如果两种方法水平相当，出现这么大的差距的可能性极低。

抗体—抗原预测方面，摘要报告其准确率显著高于 AlphaFold-Multimer v.2.3^[1]。在蛋白质—蛋白质相互作用上，与 AlphaFold-Multimer v.2.3 比较的配对 Wilcoxon 检验给出 P = 1.8 × 10⁻¹⁸^[1]。这类配对检验是在同一批目标上逐个比较两种方法，P 值如此之小，说明差距在整个集合上稳定存在，而不是由少数几个案例造成的。

为什么重要

这些结论都是相对的，而比较的对象正是过去用来做这类工作的工具。对接程序的做法是搜索可能的摆放方式并为其打分；如果学习型模型能在标准测试集上更准确地放置配体、更准确地预测抗体—抗原接触，那么这类预测能够支撑的问题范围也随之改变。许多小分子药物的作用依赖与蛋白质的结合，抗体与抗原的接触则是免疫系统识别目标的核心环节，因此对这些复合物结构的预测能力，直接关系到需要知道其结构的实际研究。

作者与发表记录

论文共有48位作者，来自 Google DeepMind 与 Isomorphic Labs，其中两位同时标注了斯坦福大学和普林斯顿大学^[1]。通讯作者为 Max Jaderberg、Demis Hassabis 和 John M Jumper^[1]。论文于2023年12月19日收稿，2024年4月29日接受，5月8日发表^[1]。