AlphaFold2 蛋白质结构预测论文发表于《自然》

背景

蛋白质是由氨基酸链折叠而成的分子，折叠出的三维形状基本决定了它在细胞里能做什么。长期以来，生物学家主要依靠 X 射线晶体学（X-ray crystallography）、冷冻电子显微镜（cryo-electron microscopy）等实验方法测定蛋白质结构。这些方法耗时长、成本高，无法覆盖大量蛋白质。能否只根据氨基酸序列预测出蛋白质的形状，即蛋白质结构预测（protein structure prediction），是生物学中长期未解的难题。

评价预测好坏，通常要和实验测定的结构做比较。CASP（Critical Assessment of Structure Prediction，结构预测关键评估）是一项盲测竞赛：参赛团队预测的结构已由组织方掌握但尚未公开，这样各方结果才能公平比较。

发生了什么

2021 年 7 月 15 日，《自然》杂志发表了题为「Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold」的论文，完整介绍了 DeepMind 的 AlphaFold2 系统。^[1] 论文于 2021 年 5 月 11 日收稿，7 月 12 日被接收。第一作者是约翰·詹珀（John Jumper），通讯作者为约翰·詹珀与来自伦敦 DeepMind 的德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）。^[1]

论文发表约一周后，DeepMind 与欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）联合推出了 AlphaFold 蛋白质结构数据库，向所有人免费开放预测出的结构。^[2]

关键细节

最主要的成绩来自 CASP14 评测。AlphaFold 的主链（backbone）中位误差为 0.96 Å，用来衡量预测的主链与实验结构相差多少；紧随其后的方法为 2.8 Å。Å（埃）是一种极小的长度单位，常用于描述原子之间的距离，数值越小说明预测越接近实验结果。^[1] 如果把所有原子都计算在内，AlphaFold 的误差为 1.5 Å，最好的其他方法为 3.5 Å。^[1]

DeepMind 随后在 GitHub 上以开源许可证公开了 AlphaFold 的源代码、训练好的权重和推理脚本（即运行预测的程序）。^[2]

数据库最初收录了约 2 万个人类蛋白质（即人类蛋白质组，指一个物种全部蛋白质的集合），另外还包括 20 个其他物种的蛋白质组，总计超过 35 万个结构。^[2] DeepMind 表示，计划把数据库扩展到几乎所有已测序的蛋白质，即超过 1 亿个结构。^[2]

影响

诺贝尔奖委员会的表彰是这项工作后来最明确的评价。2024 年 10 月，哈萨比斯与约翰·詹珀分享了当年诺贝尔化学奖的一半，获奖理由是「for protein structure prediction」，即“蛋白质结构预测”。^[3] 委员会称，研究者已鉴定出的约 2 亿个蛋白质，几乎全部都用 AlphaFold2 预测过结构；这一系统于 2020 年公布，已被来自 190 个国家的 200 多万人使用。^[3]

蛋白质结构有助于理解细胞如何运作、疾病如何发生，也有助于研究药物分子如何与靶点结合。在此之前，研究一个结构未知的蛋白质，可能需要花费很长时间做实验才能测出一个结构。公开的代码和数据库让许多领域的研究者无需自己搭建系统，就能直接使用预测结果。不过，预测结果仍是模型给出的估计，许多用途仍需要实验验证。