AlphaFold2 在 CASP14 达到接近实验的精度

背景

从一条氨基酸序列推出蛋白质在空间中的三维形状，长期被视为生物学最难攻克的开放问题之一，DeepMind 称其为悬置了50年的大挑战 ^[1]。形状之所以关键，是因为蛋白质在细胞里做什么，很大程度上取决于它折叠成什么样子；如果序列到结构能靠计算可靠地走通，生命科学的几乎每个角落都会受到影响。

发生了什么

2020年11月30日，DeepMind 宣布，CASP14 的组织方认定其最新的 AlphaFold 系统解决了这个50年之久的问题 ^[1]。CASP 是一项社区评测：参加者提交盲测的结构预测，再与实验测定的结构比对判定高下。也就是说，这个结论来自公司之外的评测方，而不是自说自话。

精度如何

CASP 上最主要的指标是 GDT 分数，它概括的是预测结构与实验结构的吻合程度，越高越好；按非正式的说法，90分上下相当于可以和实验方法竞争 ^[1]。在全部目标上，AlphaFold 的中位数达到 92.4 GDT ^[1]。在最难的一类目标上，也就是没有相近模板可借、必须自由建模（free-modelling）的情形，它仍然拿到 87.0 的中位数 ^[1]。如果把误差换算成距离，它的预测平均偏差约为 1.6 埃，大致相当于一个原子的宽度 ^[1]。

怎么做到的

该系统使用基于注意力（attention）的神经网络。所谓注意力，就是让网络自己学习输入的各个部分之间该以多强的权重相互参照，而不是把整条序列当成一条没有结构的字符串。训练数据是蛋白质数据库（Protein Data Bank）中约 17 万个蛋白质结构，那是实验测定结构的公共档案；整个训练用了大约 16 块 TPUv3，耗时数周 ^[1]。

它承认的局限

DeepMind 明确说明，这并不是终点。它指出该方法当时还处理不了蛋白质复合物，处理不了与 DNA、RNA 或小分子的相互作用，也无法给出侧链的精确位置 ^[1]。而这些恰恰是许多真正有生物学意义的问题所在的场景，因此这次公布的是一个很大的台阶，而不是一件完工的工具。

为什么重要

后来，诺贝尔奖委员会在把 2024 年诺贝尔化学奖的一半授予 Demis Hassabis 和 John Jumper 时，援引的正是 2020 年公布的 AlphaFold2 ^[2]。一个最初以社区评测中的基准分数形式出现的成果，就这样从技术评测直接走到了学科最高荣誉，这条路径并不常见。