rentosertib 二期 a 结果发表于《自然·医学》

背景

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种进行性的肺部疾病：肺里逐渐长出瘢痕组织，肺功能随时间推移倾向于下降。患者要在标准治疗的基础上用药，标准治疗中可以包含抗纤维化药物 ^[1]。长期以来，这类疾病的药物研发通常先由研究者选定一个生物靶点，再花很长时间去寻找作用于该靶点的分子。

rentosertib（曾用名 ISM001-055）走的是另一条路：靶点和化合物都出自一个由 AI 驱动的发现平台。2025 年 6 月 3 日，《自然·医学》（Nature Medicine）发表了该药的二期 a 临床试验结果 ^[1]。

试验怎么做的

这项研究是多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在中国 21 个中心开展，入组时间为 2023 年 7 月 19 日至 2024 年 6 月 11 日 ^[1]。在 128 例接受筛查的患者中，71 例按 1:1:1:1 随机分入安慰剂组、30 毫克每日 1 次组、30 毫克每日 2 次组和 60 毫克每日 1 次组，疗程 12 周，均在标准治疗之上加用 ^[1]。rentosertib 是一种 TNIK 抑制剂 ^[1]。

主要终点不是疗效，而是安全性：出现至少一次治疗中出现的不良事件的患者比例 ^[1]。

结果

在主要终点上，各组情况相近，出现至少一次治疗中出现的不良事件的患者比例为 70.6% 至 83.3% ^[1]。

试验同时测量了用力肺活量，即患者深吸一口气后能用力呼出的气体体积，这是追踪纤维化患者肺功能的常用指标。在最高剂量组，用力肺活量平均增加 98.4 毫升，而安慰剂组平均下降 20.3 毫升 ^[1]。在未使用抗纤维化药物的亚组中，60 毫克组增加 187.8 毫升 ^[1]。

药物在体内的浓度很快趋于稳定：第 2 周即达到稳态，第 12 周时的终末半衰期为 10.9 至 12.0 小时 ^[1]。

分子是怎么来的

论文称，这是首次有报道的、由 AI 平台同时发现疾病相关靶点和针对该靶点化合物的实例 ^[1]。按传统研发的尺度衡量，这里的时间线很短：临床前候选化合物提名用了 18 个月，从靶点发现算起，0/1 期试验在 30 个月内完成 ^[1]。该计划背后的公司 Insilico Medicine 表示，这个候选分子是在筛选和测试了仅 78 个分子之后确定的 ^[2]。

局限与后续

作者指出了三点局限：各治疗组样本量小；受试者全部居住在中国、种族相近；随访时间短 ^[1]。也就是说，肺功能方面的发现来自一项为期 12 周、单一国家的小规模研究，而试验的首要目的是观察安全性。

论文发表之后，公司管线页面已将这款针对特发性肺纤维化的 TNIK 抑制剂列为 3 期 ^[3]，即进入在更大患者群体中检验的阶段。

这项试验的意义，与其说在于给某一个分子下定论，不如说在于它提供了一个完整的样例：靶点和候选药物都由软件提出，随后进入随机、安慰剂对照的人体试验，并把设计、结果与局限一并公开发表 ^[1]。